癌症是随着年龄增长而产生的自发突变(姑且称之为“坏运气”)和环境中的致癌物(如烟草、紫外线或病毒)共同作用的结果。但是，与更明确的原因相比，运气的相对贡献问题多年来引发了激烈的争论。
这种区别很重要，因为它对癌症预防的影响是:如果一种癌症主要是由有毒接触引起的，那么公共卫生工作就应该把重点放在预防这些接触的策略上。但是，如果癌症主要是随机突变的结果，那么几乎无法预防它，相反，努力可能会集中在早期发现和治疗上。
现在，一组研究人员用一定程度的数学准确性解决了这一持续的争议。耶鲁大学公共卫生学院的生物统计学家、进化生物学家杰弗里·汤森德、伊曼纽尔学院的文森特·卡纳塔罗和耶鲁大学的杰弗里·曼德尔设计了一种方法，以量化肿瘤中每个所谓的点突变(或单个DNA字母的变化)对推动肿瘤生长的作用。这种方法的灵感来自野生种群的自然选择进化模型。
在肿瘤内部，通常有很多基因突变，但只有其中的一小部分“驱动”癌细胞的生长。其余的都是无害的“过客”突变。利用先前关于暴露于致癌物质(如烟草烟雾或紫外线)引起的特定突变模式的知识，研究人员可以估计出致癌物质引起的驱动突变的比例，以及正常细胞分裂过程中发生的DNA意外改变引起的比例。
在4月26日发表在《分子生物学与进化》杂志上的这项研究中，研究人员使用这种方法调查了24种主要癌症类型中点突变的原因。对于每种类型，他们能够估计有多少癌症驱动突变与“坏运气”有关。他们证实了流行病学研究，发现黑色素瘤和肺癌、膀胱癌和宫颈癌在很大程度上归因于暴露于致癌物，如紫外线、烟草或人乳头瘤病毒，而大脑和脊髓肿瘤(称为胶质瘤)和前列腺肿瘤(称为腺癌)大多是随着年龄增长而积累的内在突变的结果。
这项研究“向前迈进了一步，因为它允许更好地评估因素——吸烟、紫外线等——对实际驱动突变的具体贡献，”科罗拉多大学医学院的癌症研究员詹姆斯·德格雷戈里(James DeGregori)说，他没有参与这项研究。“假设你患有肺癌，有五个司机基因突变，你可以说，‘这三个明显有吸烟的特征，所以它们是由吸烟直接引起的。’”
达纳-法伯癌症研究所的癌症研究员和肿瘤学家拉米恩·贝鲁希姆没有参与这项新研究，他说:“这些年来，人们一直在偏离方向，”因为人们认为，某种特定癌症类型中频繁突变的基因一定是导致癌症发展的原因——结果发现这些突变只是过客。了解不同突变过程的特征一直很重要，但从治疗上讲，Beroukhim和他的同事感兴趣的是导致癌症生长的一小部分突变。
由于这个原因，确定特定癌症的确切原因一直很棘手。到目前为止，讨论的重点是可仙踪林网站入口欢迎您免费进入2022能导致肿瘤发展的风险因素(估计高于人口平均水平)。Townsend说，他的团队的新方法可以用来确定特定患者肿瘤中驱动突变的近因，从而为患者和医生在癌症诊断后苦苦挣扎的一个最困难的问题提供更精确的答案:“为什么是我?”
这项研究的一个警告是，研究人员只关注DNA中单个字母(核苷酸)的突变，而不是染色体的大规模重排或基因拷贝的增加，这些都是细胞癌变时经常发生的。原因是研究人员没有办法在他们的进化模型中量化这些大突变的选择性效应，尽管他们现在正在研究解决这个问题的方法。
这些巨大的突变在癌细胞基因组中不容忽视:Beroukhim说，在某些癌症中，每1000万个核苷酸中就有一个经历点突变，但每三个核苷酸中就有一个涉及染色体重排或拷贝数增加。尽管如此，目前尚不清楚这些巨大的重排对癌症的生长有多大的影响，因为它们还没有针对个别癌症进行量化。
Townsend承认这些发现是有限的，因为他们没有考虑到基因组中的这些巨大变化。他说，与内在因素相反，由环境暴露引起的点突变的百分比可能与其他类型的突变大致相同，因此结论在很大程度上是相同的。但是那个假设还必须得到证实。Townsend说:“我们将在未来学习，但这是我们的第一种方法。”
此外，确定癌症的因果关系仍然是一项复杂的任务。如果导致癌症的突变没有暴露致癌物的特征，这并不意味着致癌物没有导致癌症;这意味着它并没有导致这种突变，DeGregori指出。他认为，环境暴露可能通过改变突变细胞的环境间接促进了癌症的发展。例如，吸烟会改变吸烟者肺部的环境，因此，该肺内突变的细胞与健康的非吸烟者肺部相同细胞的行为不同。细胞的环丝瓜榴莲秋葵榴莲污污污境会影响它的行为和增殖能力。
Townsend也认为这种情况很重要:同样地，肥胖、运动或饮酒可能不会直接导致(或防止)突变，但这些因素会改变体内的代谢环境，从而也会改变患癌症的风险。未来的工作将需要纳入这个更大的背景。随着更多的癌症基因组测序和可用，未来的工作也将扩展到更多的癌症类型。
尽管存在这些局限性，但这种新方法可以为癌症对治疗的耐药性这一古老问题提供见解:通常情况下，肿瘤最初对治疗有反应，但一段时间后会复发。这是因为许多化疗本身就是致突变的。科学家们希望，与健康细胞相比，这种突变对通常缺乏良好DNA修复机制的癌细胞的损害更大。但其中一些治疗引起的突变可能会使肿瘤进化出对治疗的耐药性。Townsend和他的同事们最近利用他们的进化模型精确地确定了特定肿瘤中由治疗引起的哪些突变导致了对该治疗的耐药性，从而告知了使用或避免哪种治疗组合或序列。
研究人员说，这种方法能够在个体患者的水平上解决导致癌症的原因，这在以前是不可能的，这意味着它在法律案件中可能非常有用。例如，通常很难证明一个社区的群集癌症病例是由暴露于污染或附近的有毒废物场引起的。但是使用这种方法来观察癌症患者的肿瘤，可以在暴露和特定患者的肿瘤之间建立因果关系，这可能会涉及法律责任。
“如果在烟草诉讼发生的时候就有这种方法，这将是一个非常有用的方法，能够说，‘这是吸烟对所有这些患者肿瘤的特征;你不能说这只是一些副作用，’”汤森说。“在肿瘤本身和引起肿瘤的诱变剂之间有直接联系是很好的。”
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